Sabemos desde hace décadas que crecer en un entorno rico en estímulos sensoriales, sociales y físicos favorece el desarrollo cognitivo y la capacidad de aprender. Aunque estos beneficios son particularmente importantes durante la infancia y la adolescencia, no se limitan a las primeras etapas de la vida. También en la vejez, un entorno estimulante ayuda a retrasar el deterioro cognitivo y a mantener la mente activa.
A pesar de esta evidencia conductual, todavía sabemos muy poco sobre los mecanismos neuronales y moleculares subyacentes. ¿Cómo traduce el cerebro la experiencia ambiental en cambios duraderos en las habilidades de aprendizaje y la memoria?
Los ratones juegan con el modelo de ADN. Los roedores son modelos clave para comprender cómo el entorno interactúa con los genes y da forma a la memoria. Laboratorio de Neurociencias, Universidad Miguel Hernández.
Desde el Instituto de Neurociencias, centro mixto del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) y la Universidad Miguel Hernández (UMH) de Elche, publicamos recientemente en Nature Communications un estudio realizado en ratones que aporta nuevas pistas fundamentales sobre este proceso.
En particular, muestra que la influencia del entorno no es la misma en todas las poblaciones neuronales del cerebro. Además, identifica uno de sus componentes, el complejo proteico AP-1, como mediador central entre el medio ambiente y la cognición.
Tres entornos, tres cerebros diferentes
Para estudiar cómo el entorno modula la cognición, nuestro equipo, dirigido por el Dr. Ángel Barka, crió ratones hembra jóvenes durante tres meses en tres condiciones ambientales bien definidas.
El primer grupo vivió en un ambiente enriquecido. Los animales compartían grandes cajas que facilitaban la exploración e interactuaban en grupos de 15 a 20 individuos. Además, tenían ruedas de ejercicio y juguetes que se cambiaban periódicamente para mantenerlos frescos. El segundo grupo vivía en un ambiente estándar, en pequeños grupos de 4 a 5 ratones, con material básico para anidar como único recurso. El tercer grupo se crió en un ambiente pobre caracterizado por el aislamiento social y una total falta de estimulación.
Pasado este periodo, los animales fueron sometidos a pruebas de aprendizaje y memoria. Los ratones del entorno enriquecido mostraron un rendimiento cognitivo claramente superior. Esta mejora se ha observado, por ejemplo, en la prueba de condicionamiento del miedo, una versión del condicionamiento pavloviano clásico para roedores.
Por el contrario, los ratones criados en malas condiciones tenían dificultades de memoria. Se detectaron deficiencias en las pruebas de reconocimiento de objetos, que evalúan la capacidad de un animal para distinguir entre un objeto previamente explorado y uno nuevo.
Desentrañando la complejidad celular del cerebro
Comprender lo que sucede a nivel molecular en el cerebro es particularmente complejo, ya que existen decenas de tipos neuronales y no neuronales que coexisten e interactúan entre sí. Los análisis globales tienden a mezclar señales de diferentes células, lo que dificulta la interpretación de los resultados. Para superar esta limitación, decidimos centrar nuestro estudio en dos poblaciones de neuronas del hipocampo esenciales para la memoria: las neuronas piramidales y las neuronas granulares.
Neurona piramidal humana vista por el método de Golgi. Obsérvese que la dendrita apical se extiende verticalmente por encima del soma y que existen numerosas dendritas basales que surgen lateralmente desde su base. Wikimedia Commons., CC BI
Por un lado, separamos cuidadosamente subregiones específicas del hipocampo mediante una disección fina. Por otro lado, aplicamos una técnica genética para el marcaje fluorescente de neuronas de interés. La combinación de ambos métodos nos permitió aislar con mucha precisión neuronas piramidales y granulares. Así que pudimos aplicar técnicas genómicas avanzadas para ver cómo se activan o desactivan los genes en cada tipo de neurona.
Uno de los hallazgos más sorprendentes del estudio fue que diferentes entornos no actuaban de la misma manera en ambas poblaciones neuronales. El entorno enriquecido provocó cambios moleculares más pronunciados en las neuronas granulares, mientras que el entorno empobrecido afectó más a las neuronas piramidales.
AP-1 como actor clave en la plasticidad inducida ambientalmente
Además, los autores identificaron un patrón molecular que vincula estos cambios en las neuronas con el comportamiento: las dos condiciones ambientales provocaron efectos opuestos sobre el complejo proteico AP-1, responsable de regular genes clave para la plasticidad sináptica, es decir, la capacidad de las neuronas para modificar sus conexiones en respuesta a la experiencia. Mientras que un entorno enriquecido activaba AP-1, uno empobrecido lo suprimía. Esta estrecha correlación entre la actividad de AP-1 y el rendimiento cognitivo sugiere que el complejo actúa como un traductor molecular de la experiencia ambiental.
A continuación, nos propusimos probar si AP-1 es necesario para los cambios en la memoria inducidos por el medio ambiente. Para ello, inactivamos el gen Fos, que codifica una subunidad esencial del complejo AP-1. Por tanto, los beneficios cognitivos del entorno enriquecido se debilitaron significativamente. Este experimento demostró que sin la activación de AP-1, incluso un entorno rico en estímulos pierde gran parte de su capacidad para mejorar la cognición.
Por tanto, AP-1 funciona como un traductor molecular clave de los efectos ambientales en el cerebro. Activa genes que modifican las sinapsis y remodelan los circuitos, procesos fundamentales para el aprendizaje y la memoria.
Convierta la experiencia en una herramienta clínica
Estos resultados respaldan la idea de que la estimulación física, social e intelectual durante la infancia y la adolescencia es crucial para el desarrollo cognitivo. Además de confirmar una intuición ampliamente aceptada, este estudio identifica un mecanismo molecular específico que vincula el medio ambiente con la plasticidad cerebral.
Identificar AP-1 como regulador central de este proceso abre la puerta a terapias que imitan o mejoran los beneficios de un entorno enriquecido. La modulación farmacológica de esta vía de señalización tiene el potencial de abrir nuevas oportunidades terapéuticas en el futuro. Su aplicación podría ayudar a tratar trastornos del desarrollo cerebral, pérdida de memoria relacionada con la edad o situaciones con acceso limitado a un entorno estimulante.
Comprender cómo el entorno "habla" con nuestros genes es un paso esencial para mejorar la salud del cerebro.
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